1907年11月18日，董毓华出生于蕲春狮子口董家冲一个教师家庭。1924年，17岁的董毓华考入武昌启黄中学。五卅惨案爆发后，他立即发起组织武昌沪案后援会，带头捐款并率省一师、武汉中学等校学生游行。
1926年北伐战争期间，他以教书为掩护在家乡狮子街七户祠堂，组建农会、妇女协会等组织，将“打土豪、分田地”的标语贴遍山乡，还创办农民夜校，用300余册《农民千字课本》培养农运骨干，将夜校变为革命“讲习所”。1928年转入地下工作后，他曾扮作“堂倌”，在酒馆以巧妙计策营救被捕同乡陈博，展现出非凡的应变能力。
1933年，董毓华考入中国大学，在1935年华北事变后被推举为校学生联合会第一任主席、中共支部第一任书记。1935年12月8日，北平学联召开秘密会议，决定次日举行反对筹备成立“冀察政务委员会”的请愿游行，他被任命为西城各校的行动指挥，连夜部署路线，成立纠察队、交通队、救护队和宣传队。12月9日凌晨，他在宿舍动员学生：“不愿做亡国奴的热血青年，理当挺身而出！”随后高举“中国大学学生联合会”的大旗，走在队伍最前列率队前行。在西单遭警察阻挠时，他据理力争：“我们要到新华门请愿，要求政府枪口对外！”当城外清华、燕京学生被阻西直门，原定总指挥无法抵达时，他临危受命起草请愿书，改请愿为游行示威。当晚召开紧急会议，通过通电全国、罢课等决议。12月15日，他与彭涛等在长安饭店秘密部署更大规模行动，16日3万余人参与游行。此后他只身赴天津，推动当地学联成立，打响一二・九运动向全国拓展的“第一炮”。
因遭国民党通缉，1936年2月董毓华转至天津，后受派赴上海筹建全国学联与各界救国联合会。4月，他以春游太湖为名，组织平津沪杭代表在无锡鼋头渚召开全国学联筹备会，起草《中国学生救国联合会成立宣言》，号召“一切爱国的青年，全国各地的学生，在民族解放的大旗下团结起来，组织起来！”5月29日，全国学生救国联合会成立大会上他当选执行主席；5月31日全国各界救国联合会成立，他任党团书记，负责组织联络。6月回天津后，他化名“王春裕”开展统战工作，争取《益世报》主编罗隆基、《大公报》社长张季鸾等舆论支持，将平津各界救国会扩为7省2市的华北各界救国会，推动工农商学兵各界组成救亡团体，使华北抗日运动席卷城乡。
七七事变后，董毓华以中共中央北方局特派员和中央军委华北联络局成员的身份奔走冀东等地，动员天津工学院教授杨十三、冯玉祥旧部洪麟阁投身抗战。1938年初，他召开华北武卫会会议，部署冀东抗日大暴动，后深入高志远民团，将其从6个总队扩编至17个总队，发展至4万人。6月下旬，他与李运昌等在丰润田家湾子召开军事会议，决定7月16日举行抗日大暴动，正式组建冀东抗日联军，高志远任总司令，董毓华任政委。7月7日起，抗联三路军先后起义，20余万工农、地主、商人等各界群众参与，在八路军配合下连克昌黎、滦县等县城，冀东抗日联军发展至10万余人。
1939年6月，董毓华在前线抱病指挥时病逝。董毓华逝世消息传出后，引起冀东党政军民的极大悲痛。当时冀热察挺进军司令员肖克挥笔写了如下挽联：“一见倾诚，推心置腹，共谋国家大计;三军仰止，怀德颂功，同悼民族先锋”。
为纪念革命先烈董毓华，1985年1月，蕲春县狮子初级中学更名为蕲春县毓华中学。1988年1月，董毓华烈士生前战友、原中共中央政治局常委、国务院前副总理姚依林为蕲春县毓华中学亲笔题词“青年运动杰出领袖，抗日战争民族英雄。”学校东侧建有董毓华革命烈士事迹陈列馆，是蕲春县爱国主义教育示范基地。